Victor Ambros和Gary Ruvkun


1993年,安博斯(Victor Ambros,1953-)和鲁夫昆(Gary Ruvkun,1952-)在Cell杂志上背靠背发表了他们对于lin-4(第一个miRNA)的研究成果。安博斯发现lin-4在线虫中存在(Lee et al., 1993),而鲁夫昆证实该miRNA通过与靶基因(lin-14)信使RNA结合抑制其翻译的调控机制(Wightman et al., 1993)。

安博斯和鲁夫昆都出生在美国,目前一位是美国马萨诸塞大学医学院授教(www.umassmed.edu/ambroslab/),另一位为美国哈佛医学院遗传学教授(https://ccib.mgh.harvard.edu/ruvkun)。两个人在早期学术生涯中有过一个短暂的交集(1979-1984),即在麻省理工学院诺贝尔生理学或医学奖获得者罗伯特·霍维茨(Robert Horvitz)实验室一起从事博士后研究。这段交集中他们的一个约定,成就了miRNA的发现。

在罗伯特·霍维茨实验室,安博斯发现了两个基因lin-4和lin-14之间的有趣关系,它们的作用是互补的:敲除lin-4基因的突变线虫与过表达lin-14基因的突变线虫表现出相同的发育缺陷,因此得出的结论是lin-4通常会抑制lin-14的活性。然而如何分离lin-4和lin-14来解析他们的作用机制尚不明确。为了解决这个问题,安博斯与刚来实验室的鲁夫昆开始头脑风暴。他们联手研究了lin-4和lin-14的相互作用,但是直到1984年,他们开始各自组建自己的实验室时,却还尚未找到答案。他们约定继续解决这个问题,安博斯专注于lin-4,而鲁夫昆专注于lin-14。

克隆和鉴定lin-4基因是一个艰苦的过程。1987年,安博斯妻子Rosalind Lee进入安博斯实验室开始克隆lin-4的繁琐工作。她和一位博士后一起在此项目上工作了四年,最终确定了lin-4的序列:一段只有22个核苷酸的非编码RNA序列!其前体序列可以像发夹一样向后折叠。非常意外的结果!同一时期,鲁夫昆将受lin-4负调控的靶序列定位到lin-14基因mRNA的UTR区域,并且该区域在进化中高度保守。

在一个普通的晚上,安博斯和鲁夫昆通过电话比对lin-4和lin-14的RNA序列。他们惊讶地发现两个基因的部分序列是互补的,但是却又不完全互补的,即RNA中存在突变和凸起。安博斯和鲁夫昆意识到lin-4产生的小RNA转录本可能会抑制lin-14基因,同时lin-4和lin-14部分RNA序列的进化保守性表明这种碱基配对处于进化选择中。在证实了他们的怀疑之后,安博斯和鲁夫昆分别写了一篇他们的研究发现论文,随即Cell杂志上背靠背发表。

尽管这些结果非常有趣且引人入胜,但并没有引起学术界关注。直到在时隔七年后的2000年,鲁夫昆实验室发现了第二个小分子RNA调控基因let-7,并随后发现该分子在包括脊椎动物在内的多种物种中保守(Reinhart et al., 2000; Pasquinelli et al., 2000)。这一发现证实了安博斯1993年发现的调节性小RNA是一类具有保守功能的单链RNA分子,在物种中广泛存在,并且可能发挥重要表达调控机制。2001年10月,Science刊文将这类小RNA正式命名为microRNA(miRNA,微小核糖核酸)(Lagos-Quintana et al., 2001; Lau et al., 2001; Lee and Ambros, 2001)。

如今,他们仍然活跃在miRNA和siRNA研究领域,目前更多关注在它们的功能和调控遗传工具研究。安博斯于2007年当选为美国国家科学院院士。由于miRNA的发现,安博斯和鲁夫昆共同获得了许多奖项,包括著名的沃尔夫医学奖(Wolf Prize for Medicine)等,同时也是未来诺贝尔奖的热门人选。